Eficacia y seguridad de aflibercept para el tratamiento de la vasculopatía coroidea polipoidal refractaria a antiangiogénicos (bevacizumab o ranibizumab) / Efficacy and safety of aflibercept for the treatment of polypoid choroidal vasculopathy refractory to antiangiogenic agents (bevacizumab or ranibizumab)

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación del uso de aflibercept para el tratamiento de la vasculopatía coroidea polipoidal (VCP) refractaria a antiangiogénicos (bevacizumab o ranibizumab). La vasculopatía coroidea polipoidal (VCP) es una afección vascular de la coroides que se caracteriza por el desarrollo de dilataciones aneurismáticas, en forma de pólipos, de los vasos de la coroides. Además, se acompaña de formación anómala de vasos sanguíneos en forma ramificada. El diagnóstico se basa en el hallazgo de dilataciones polipoideas en la angiografía con indocianina verde. Los pólipos coroideos y la neovascularización pueden conducir a episodios recurrentes de desprendimiento de retina con exudados, desprendimiento epitelial con pigmento hemorrágico y hemorragia subretiniana. Inicialmente el tratamiento del VCP consistía en la terapia fotodinámica (PDT, por sus siglas en inglés photodynamic therapy) con verteporfina. Posteriormente, este fue reemplazado por los agentes anti receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (anti-VEGF, por sus siglas en inglés vascular endotelial growth factor), como bevacizumab, ranibizumab y aflibercept, en el tratamiento de primera línea en pacientes con VCP. La extensión de su uso en esta población fue a partir de los resultados de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) en la degeneración macular asociada a la edad (DMAE), pero que no distinguieron a los pacientes con VCP a pesar de que los efectos de la terapia anti-VEGF para la VCP puede diferir de aquellos con DMAE. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: AFLIBERCEPT: La solución de aflibercept para inyección (Eylea ®, Bayer Pharma) es una proteína de fusión consistente en la porción Fc de la inmunoglobulina IgG humana y de derivados de péptidos del receptor de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Esta proteína soluble se une a todas las formas de VEGF-A, VEGF-B y el factor de crecimiento placentario, previniendo que estos factores estimulen el crecimiento de los nuevos y frágiles vasos sanguíneos asociados con la degeneración macular asociado con la edad (FDA 2011). METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y perfil toxico del uso de aflibercept para el tratamiento de la vasculopatía coroidea polipoidal refractaria a antiangiogénicos (bevacizumab o ranibizumab). Esta búsqueda se efectuó en los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como, la Cochrane Group, the National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), the Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y the Scottish Medicines Consortium (SMC). Esta búsqueda se completó ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: La búsqueda de la literatura científica no identificó ningún ensayo clínico aleatorizado en la población de interés. En su lugar solo se identificaron escasos estudios de series de casos, que representan el nivel más bajo de evidencia. Pero que, además, presentaron importantes limitaciones metodológicas que disminuyen en gran medida la confianza en sus resultados. Los problemas metodológicos se relacionaron con problemas en la definición de los pacientes, los análisis estadísticos, el reporte de los resultados, un periodo corto de seguimiento y muestras pequeñas. La definición de ser refractario al tratamiento con anti-VEGF estaba ausente o no era uniforme entre los estudios. Cada estudio incluyó entre 10 y 30 ojos, un número muy limitado y con alto riesgo de errores tipo I y II. Los autores realizaron múltiples comparaciones sin implementar ningún ajuste. Los resultados se reportaron de manera incompleta sin agregar información de los valores de varianza o valores de significancia. En algunos estudios que incluyeron tanto a pacientes con VCP y DMAE, los resultados no se presentaron de manera diferenciada por diagnóstico. Respecto a los resultados reportados, no había consistencia en los desenlaces evaluados ni en las escalas con las que fueron medidas o los presentaron de manera cualitativa sin definiciones claras. Tampoco hubo uniformidad en el tratamiento con aflibercept. Así, el número de dosis de carga y de mantenimiento fueron inconsistentes, además, de que el tiempo de tratamiento fue corto (entre 3 y 6 meses) y solo un estudio presentó sus resultados a los 12 meses. CONCLUSIONES: La vasculopatía coroidea polipoidal (VCP) es una afección vascular de la coroides que se caracteriza por el desarrollo de dilataciones aneurismáticas, en forma de pólipos, de los vasos de la coroides. Aunque se considera a la VCP como un subtipo de la DMAE, existen controversias acerca de si la VCP forma parte del espectro de presentación de la DMAE. Existen varias marcas distintivas en la patología entre ambas, además de diferencias en el curso clínico, respuesta a los tratamientos, incluso algunos estudios proponen diferentes factores de riesgo genéticos. El reemplazo del uso del PDT por el de los agentes anti-VEGF intra-vítreo en pacientes con VCP como tratamiento de primera línea se derivó de los resultados de los ECA en pacientes con DMAE. Pero estos estudios no distinguieron entre los fenotipos de DMAE, y los efectos de la terapia anti-VEGF para la VCP, que puede diferir de aquellos con DMAE. La información disponible del uso de aflibercept en pacientes con VCP y respuesta inadecuada al tratamiento previo con anti-VEGF proviene de unos escasos estudios de series de casos, en un número limitado de pacientes y por un corto periodo de seguimiento. Estos estudios padecen de limitaciones metodológicas importantes relacionados con la definición de los pacientes, el número de pacientes incluidos, los análisis estadísticos, el reporte de resultados y el tiempo de seguimiento. El nivel de evidencia respecto a los efectos de aflibercept en pacientes con VCP refractarios a un agente anti-VEGF es muy bajo. Pero, además se suman limitaciones metodológicas de los estudios que afectan en gran medida su validez y confiabilidad. Asimismo, está comprometida la validez externa debido a las muestras pequeñas de los pacientes incluidos. No es posible evaluar el perfil de toxicidad de aflibercept en la población de interés del este dictamen. Los estudios de series de casos no reportaron los eventos adversos, o lo hicieron de manera incompleta, situación que no permite saber cuál es el perfil de toxicidad de aflibercept en los pacientes con VCP y uso previo de anti-VEGF. Con la información disponible, la incertidumbre es alta respecto a la potencial eficacia de aflibercept en el tratamiento de segunda línea en pacientes con VCP. Asimismo, la ausencia de datos de toxicidad oculares y sistémicos, no permite evaluar la relación beneficio/riesgo de este medicamento. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación IETSI no aprueba el uso de aflibercept para el tratamiento de la vasculopatía coroidea polipoidal refractario a anti-angiogénicos (bevacizumab o ranibizumab).

Aflibercept en retinopatía diabética / Aflibercept in diabetic retinopathy

CONTEXTO CLÍNICO: La retinopatía diabética (RD) es una de las principales causas de pérdida de visión principalmente entre pacientes entre 25 y 74 años.1 El 10% de los pacientes con diabetes tienen una limitación visual severa y 2% de ellos llega a la ceguera. La prevalencia de la RD aumenta con el tiempo de duración de la diabetes. Se calcula que en Argentina hay 2.600.000 personas diabéticas, de las cuales 700.000 tienen algún grado de retinopatía y 135.000 presentan RD proliferativa o edema macular (EM). La ceguera por RD es prevenible en un 80% de los casos con una detección y tratamiento temprano asociado a un manejo general. 3 Se han desarrollado y evaluado muchas intervenciones preventivas y terapéuticas con el objetivo de minimizar la morbilidad asociada a la RD. Preventivamente se sugiere un control estricto de la glucemia de forma precoz, mientras que para el tratamiento la cirugía láser de fotocoagulación es la principal recomendación.1 Se considera un cambio clínicamente significativo en el tratamiento de la RD, a la mejora de 2 escalones en la Escala de Gravedad de Retinopatía Diabético (DRSS, su sigla del inglés Diabetic Retinopathy Severity Scale) y una media de diferencia de 4 letras en agudeza visual. Adicionalmente, existen alternativas farmacológicas para el tratamiento del edema macular diabético (EMD) incluyen las drogas antiangiogénicas(Anti-VEGF) intravítreas y los corticoesteroides intravítreos. Los agentes Anti-VGEF (inhibidores del factor de crecimiento vascular endotelial) (bevacizumab, ranibizumab y aflibercept) han demostrado ser eficaces en el tratamiento de los pacientes con edema macular diabético. Se postula al aflibercept como una droga superior a los otros Anti-VGEF y a los corticoides en cuanto a la mejoría de la agudeza visual sin aumento importante de los efectos adversos. TECNOLOGÍA: El aflibercept es una proteína de fusión recombinante humana de los dominios de los receptores de VEGF humano 1 y 2 y la región Fc de las IgG humana de unión de todas las isoformas de VEGF A. Es um bloqueante potente y específico de VEGF subtipo A y del factor de crecimiento placentario relacionado (PIGF, su sigla del inglés Placental Growth Factor), factores angiogénicos. El tratamiento anti-VEGF previene el crecimiento inapropiado de vasos nuevos en la retina y disminuir la permeabilidad vascular reduciendo el edema macular. Las drogas Anti-VGEF bloquean a las citosinas, como el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF), los cuales son los responsables de la angiogénesis y del aumento de la permeabilidade vascular, presentes en la RD y en el EMD, siendo estos los principales responsables de la disminución en la agudeza visual. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de aflibercept para retinopatía diabética. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron cuatro ECAs, cuatro RS, dos series de casos, cuatro GPC, una evaluación económica, dos evaluaciones de tecnología sanitaria e ocho informes de políticas de cobertura aflibercept en retinopatia diabética. CONCLUSIONES: Existe evidencia de alta calidad para considerar que el aflibercept en pacientes con retinopatia diabética con compromiso severo de la agudeza visual y con un espesor central de la retina mayor a 400 micrones produce mejoras en la agudeza visual de forma clínica y estadísticamente significativas en comparación a otras drogas inhibidoras del crecimiento vascular (Anti-VGEF) durante el primer año de seguimiento,si bien dicha diferencia disminuye durante el segundo año de seguimiento. Existe evidencia de moderada calidad que no establece diferencias entre el aflibercept y los otros anti-VGEF en el desarrollo de efectos adversos sistémicos. Asimismo, evidencia de alta calidad permite considerar que el aflibercept, en la misma patología, produce mejoras considerables en la agudeza visual de forma clínica y estadísticamente significativas en comparación a la terapia de fotocoagulación con láser durante el primer año de seguimiento, al igual que otras drogas Anti-VGEF, aunque dicha diferencia disminuye en el seguimiento a dos años. Sin embargo, de acuerdo a evidencia de moderada calidad en relación a la terapia prolongada con aflibercept en pacientes con edema macular diabético existe incertidumbre en cuanto a la incidencia algunos eventos adversos sistémicos serios, y sobre la mortalidad por todas las causas en comparación a la terapia láser. Informes de Evaluaciones de Tecnología Sanitaria realizados en Canadá y Reino Unido consideran que la terapia con aflibercept podría ser costo-ahorrativa en comparación a la terapia con ranibizumab em pacientes con edema macular diabético (EMD). En cuanto al perfil de seguridad, las mismas informan que no hubo mayores problemas asociados con aflibercept y que basándose en la práctica clínica y los resultados de los ensayos, el mismo es bien tolerado. Las evaluaciones económicas analizadas en países de altos ingresos no consideran al aflibercept uma droga costo-efectiva. No existen evaluaciones económicas que estudien el impacto de esta droga em Argentina. Existe consenso en las guías de práctica clínica consultadas para recomendar al aflibercept como una alternativa terapéutica en pacientes con retinopatía diabética. Las políticas de cobertura consultadas provenientes de financiadores públicos y privados de Europa y Estados Unidos brindan cobertura. En cuanto a América Latina, los financiadores públicos consultados, no brindan cobertura.